ФУЗИОНЕН ИНХИБИТОР И ИМУНОМОДУЛАТОР

HIV инфекцията засяга главно имунната система. Изчерпването на CD4 – лимфоцитите е предимно поради тропизъм на ХИВ за CD4 носителни клетки. Тъй като молекулите на повърхността CD4-клетките имат функцията на рецептор, вирусът ХИВ влиза в клетката чрез специфично взаимодействие между областта V1 на CD4-молекулите на клетъчната повърхност и специфична област в обвивката с гликопротеин на ХИВ. Свързването на gp120 към резултатите на CD4 в експозицията на транс-мембранния протеин gp41, подпомага вирусно-клетъчния синтез и навлизането на вируса. Честата изменчивост на gp41 и gp120 повърхностни антигени потвърждава изводът, че традиционните подходи за създаване на имунитет нямат успех срещу ХИВ. Нови подходи използват gp41 и gr120 комплекси с нови имунодулатори, които увеличават тяхната имуногенност.

Жабилов описва метод за изолиране и подготовка на инактивирана фракция на пепсин (IPF), по лиценз на Имунотех Лабораторис, специфичен за индикацията на ХИВ/СПИН като Имунна Терапевтична Ваксина (ITV), полезен за откриване и лечение на инфекции на ХИВ-1 и някои автоимунни и вирусни заболявания. Според предварителните проучвания на ITV, gp41 и gp120, свързани помежду си, когато се формирани в телесните блокове в директен контакт с HIV-CD4 и същевременно да предизвикат имунна реакция.

Основният елемент от този подход представлява употребата на комбинации от познати и нови имуно-създатели с антигени на gp41 и gp120, с цел да се увеличи тяхната имуногенност. Този подход, използвайки ITV като резултат от имуно-създател в изграждането на комплекс от антигени, има свойства на ваксина. Следващия антиген-комплекс задейства модел на имунна реакция с участието на Т-лимфоцити с –гама и –делта вериги на повърхността си.

Резултатите от експерименталните проучвания, базирани върху моно подхода, показват действието и ефективността на ITV. Имунологичните резултати (by Dr. Bouic from Synecxa Labs in South Africa) са:

1. Увеличаване в проценти и брой на CD8, CCR5 положителни клетки в третирани пациенти

2. Значителен спад в CD8+, CD38+ клетки в третирани пациенти

3. Значително нарастване на CD4+ iNFg, секретиращи клетки в третираните пациенти.

Всички изброени имунологични промени показват имунологичния ефект на ITV. Тези резултати могат да отворят прозорец за създаване на превантивни ваксини против някои заболявания като рак, ХИВ, хепатит, генитален херпес.

Теоретично, има 4 различни начини за атакуване на ХИВ-1 в човешкото тяло:

1. Използване на химическо вещество или специфични антитела за унищожаване на вируса ХИВ-1

2. Блокиране на способността за закрепване на клетъчните рецептори на вируса, посредством химично вещество или специфични антитела

3. Блокиране на вирусния рецептор, осъществено чрез вирусна инвазия от химически, биологични молекули или специфични антитела

4. Употреба на неспецифични имуномодулатори

Най-добрият начин за премахване на агентите на инфекция е чрез висок титър на специфични антитела. Ествственото развитие на заразяването с ХИВ-1 и СПИН показва лошо спонтанно производство на антитела срещу ХИВ-1. Те не са значителни формации на антитела в случаите с чисти вирусни антигени, с приложение в тялото на заболелите от СПИН. Това означава, че инфектираните организми имат ниска възможност да разпознае вирусните антигени. Възможно е блокиране на клетъчните рецептори чрез химически молекули или специфични антитела. Вирусната враждебност използва един клетъчен рецептор – CD4 и два съпътстващи рецептора – CCR5 и CXCR4. Първата стъпка в навлизането в клетката се случва, когато гликопротеин на вирусната повърхност (gp120) се свързва с рецептори на повърхността на клетката – мишена. Следващата стъпка е ново свързване между HIV-1 протеин и клетъчния съпътстващ рецептор CCR5. След като gp120 се свързва с двата рецептора, gp41 (трансмембранен вирусен комплекс) претърпява структурна промяна и буквално приближава непосредствено вирусната мембрана с клетъчната. Сливането на два липидни слоя позволява вътреклетъчно влизане на вирусно съдържание (1). Human Genome Science Inc. има патент в САЩ, който обхваща ДНК молекули, кодиращи CCR5. Компанията има намерение за репродукция на CCR5 и да намери някои химически молекули или антитела, които да могат да блокират тези рецептори, защото „хората, които не притежават гена - функционален рецептор, са устойчиви на инфекция с HIV”. Това твърдение не е съвсем правилно. В действителност, индивиди с два мутирали алела за CCR5 рецепторите са защитени от инфекция на HIV. Хомозиготност за 32та деленция в гена на CCR5 е свързана с относителна устойчивост към инфекция на HIV. (2) В предварителен мета-анализ на десет кохорти, заличаването на хетерозиготността за CCR5 32 се свързва с 32% намаляване на риска от развитие на СПИН при лица, заразени с HIV-1 и с 2,5 пъти по-ниска медиана на вирусния товар. (3). Други автори не са намерили значима връзка между хетерозиготността на CCR5 (4). Има две по-важни изследвания, които предполагат курс с ниска скорост възможност за премахване на HIV-1 чрез блокирани клетъчни ко-рецептори на CCR5:

1. HIV-1 заразява нови клетки-гостоприемници, като променя техния тропизъм за целеви клетки, които нямат CCR5-рецептори. Тези CD4 отицателни видове клетки могат да сформират важни вирусни рецептори за HIV-1 (5), (6).

2. Учени от Изследователския институт Скрипс демонстрират, че вирусът HIV-1 мутирал по-бързо чрез използването на ко-рецептор след блокирането на CCR5 (5). Техният доклад предполага, че блокирането на множество ко-рецептори, не само на CCR5, може да бъде необходимо да се капитализира стратегията за инхибиране на HIV-1.

ТР-5 е синтезирано производно на тимопоетин, естествен хормон, отговорен за предизвикването на T-клетъчни прекурсори за диференциране и зрялост. Увеличаването на T-клетки не представлява образуване на специфични антитела. Тези продукти не показват стабилни резултати при HIV инфекция и лечение на други вирусни инфекции. Механизмът на действие за употребата на тимичните хормони с хепатит В или HIV/Спин е неизвестен. В няколко малки клинични проучвания, при пациенти, заболели с HIV/СПИН, с лечение с Тимозин Алфа-1 се съобщава за увеличаване:

1. IL-2 и интерферон алфа рецептори на Т-клетки

2. Тимична мутация на Т-клетки

3. Производство на IL-2 гама интерферон и алфа интерферон.

Допълнителни изследвания показват, че след спиране на лечението с тимозин алфа-1 върху пациенти с HIV, горните резултати започват да намаляват. Докладът на нески изследователи завършва с: „Докато не видим данните или научим от други проучвания, не знаем.”. Наблюдаваните хормонални имуномодулатори с неспецифични действия показват в първия момент на тяхната употреба срещу вирусни инфекции, включително HIV, СПИН увеличааване на Т-4 клетките, и образуване на специфични антитела. След спиране на лечението, вирусните нива се повишават и се формират нови мутирали вирусни щамове. В резултат на тези хормонални медикаменти, изолирани от тимус и синтезирани, се характеризирани като неспецифични имуномодулатори. Те имат пряко въздействие в повишаването на имунитета като цяло, въпреки че те не могат да бъдат използвани като специфично лечение за вирусни заболявания. Те могат да функционират като терапия-подкрепа с други лекарства.

Изследване в Института за медицинска патология в Бари, Италия,  съобщава, че тимопоетинът увеличава Т-4 клетките като неспецифичен имуномодулатор. Това не означава, че говорим за формация на специфични антитела срещу вирусни инфекции. Този факт позволява продължителна мутация на HIV вируса. Съществуващи хомеопатични неспецифични имуномодулатори, изолирани от билки и растения, не демонстрират формирането на специфични антитела срещу HIV инфекции. (ITV), произведен от Имунотех Лабораторис е нов специфичен протеин за лечение на HIV и други вирусни инфекции. За първи път са демонстрирани естествено срещащи се силни връзки с gp41 HIV-1 да обхващат протеин „ин витро“. Лабораторните резултати, получени от лекувани пациенти с ITV, са показали следното:

1. Увеличаване на WBC след втората седмица от лечението

2. Два пъти увеличаване на експресията на MHC ll клетки, както и увеличаване на HLA-DR-рецепторна експресия след първата седмица от лечението

3. Увеличаване на експресията на веригата гама/делта на Т-клетките след втората седмица от лечението и намаляването им след четвъртата седмица

4. Спад в броя на CD4 клетките след втората седмица и постепенно, непрекъснато увеличение след третата седмица

5. Драматично увеличение РНК на HIV-1 чрез PcR втората седмица

6. Два пъти увеличаване на IgG след четвъртата седмица

7. Два до десет пъти увеличение на антителата на HIV-1 след четвъртата седмица, измерено чрез Western Blot

8. Един до два пъти намаляване на данните в РНК на HIV-1 чрез PcR, превръщайки се в неоткриваем месец след края на лечението

9. Намаляване на популацията на инфектираните с HIV-1 клетки, както е измерено от PBMC за откриваеми нива.

Резултатите от горепосоченото кръвно изследване могат да се тълкуват като:

1. Повишаване в WB показва клетъчна стимулация чрез ITV

2. Повишаване в MHC ll и рецепторна експресия на HLA-DR удостоверява, че ITV е разпознат и приет

3. Увеличаването на експресията гама/делта показва активиране на рецепторите на антигените на Т-клетките. Рецепторите на гама/делта Т-клетките споделят много клетъчна повърхност с алфа/бета Т-клетки и са в състояние да секретират лим и да изразяват цитолитичните дейности в отговор на антигенно стимулиране.

4. Намаление на CD4 след втората седмица предполага цитолитична активност срещу CD4 HIV-1 заразени клетки. Това наблюдение осигурява обяснение защо има увеличение на вирусния товар в серума след третата седмица

5. Най-важният резултат от лечението с ITV е специфичен анти HIV-1 увеличение на антитела във високи нива. Можем да предположим, че ITV, запознат с връзките в човешкото тяло с висока степен на афинитет към gp41 HIV-1 обхващащ протеин и ново натрупване на супер-антиген, предизвиква производството на антитела в достатъчно количество, за да премахнат вирусната инфекция.

ITV изследване:

Наблюдения на имунологични промени в избрани пациенти по време на проследяването

В самото начало следва да се отбележи, че тъй като това проучване е плацебо-контролирано и двойно-сляпо, промените, съобщени по-долу може да не бъдат пряко свързани с пациенти, които могат да получават активно изпитвано вещество. Но все пак е изкушаващо да се спекулира, че в откриване на имунологични промени в лимфоцитите на тези пациенти, може да се предизвика и от ITV.

А. Фенотипти промени в цялостна кръвна картина:

Видно е от последващите проби от пациенти, които са анализирани чрез флоуциметър, че значителни и устойчиви промени възникват в някои подгрупи на лимфоцитите. Тези промени се наблюдават и след педиода на активна терапия (т.е. след ден 51). Веднъж открити, тези промени са устойчиви във времето. Такива промени включват:

а) увеличаване на популацията на CD4 + CD45RO + CD62L

б) увеличаване на популацията на CD4 + CD45RА + CD62L

в) поява на втора популация на CD4+ с по-нисък интензитет на CD4, но без увеличение на SSC: това предполага за втора клетъчна популация на CD4. Предварителен анализ на тази популация в изолация не разкрива тези клетки да бъдат с памет или нелекувани.

г) има паралелно увеличение в абсолютните стойности на CD4 клетките, когато се появи това явление.

д) увеличение на популацията в CD8+ CCR5+, също паралелно с посочените горе параметри

Б. Функционални промени с течение на времето:

Откакто някои функционални тестове са проведени, е интересно да се отбележат следните промени *успоредни с фенотипните промени, цитирани по-горе):

а) увеличение на IFN-съдържащите CD3+ CD4+ клетки, след стимулация с използване на р24 ин витро.

б) намаляване на IL4-съдържащите CD4+ CD4+ клетки след стимулация

в) значително увеличение на IFN-съдържащите CD3+ CD8+ клетки с течение на времето.

Дискусия:

Въз основа на горепосочените промени, възможно е тези пациенти, които проявяват такива промени с течение на времето, са наистина приемащи активното съединение (т.е. те са активното рамо на проучването). Ако е така, тогава би било приемливо да се каже, че ITV предизвиква промяна в профилите на цитокин в отговор на вируса. Тази „смяна” ще доведе до по-благоприятно TH1 постигнат отговор, като по този начин индиректно ще се повиши активността на специфичните CD8 вирусни клетки и тяхната цитотоксичност. Успоредно с това, ще има вирусен контрол и възстановяване на имунологичните елементи.

Обяснение на комплекса на свързване на IPF – gp41

Спонтанното физическо свързване на IPF с gp41 HIV-1, обхващащо гликол-протеин, е най-важното качество на този пептид. По отделно, на електрофорезния гел и двата протеина се движат в противоположни посоки. Когато тези протеини се смесят заедно преди електрофорезиса, gp4l променя своята посока и се предвижва в посоката на IPF като обикновена молекула. Този резултат е много важен за разбирането на клиничната активност на IPF.

Биологичната активност на IPF „in vivo” е проучвана в здрави животни (мишки, плъхове и зайци). Животните са инжектирани с IPF еквивалентна на човешката IPF доза на mg за kg – телесна маса. Морфологичното и хистологично изследване на местните лимфни възли и тимусни жлези на тези животни, показват активни зародишни центрове в кортикалните фоликули и медуларната плазмоцитоза. Имунологичното изследване на серуми от тези третирани животни не показва формиране на антитела срещу IPF.

НЕОБРАТИМО-НЕАКТИВИРАНА ПЕПСИНОВА ФРАКЦИЯ

Обяснение на анализа на Биакор (BIACORE)

Анализът е извършен, с помощта на Биакор система, технологично базирана на три основни стъпки:

• Повърхностен плазмен отговор (SPR), който засича масовата концентрация на повърхността

• Сензорните чипове, които осигуряват повърхности условия за SPR за прикрепване на молекулите, представляващи интерес.

• Микро флуидна поточна система, която доставя пробата до повърхността.

SPR – базираните биосензори наблюдават взаимодействия чрез измерване на масовата концентрация на био-молекулите, близо до повърхността. SPR отговора е измерен чрез местните промени на концентрацията. Този отговор е право пропорционален на масата на молекулите, които се свързват с повърхността. SPR отговорът може да бъде изразен чрез резонансни единици (RU). Едно RU представлява промяна от 0.0001 в ъгъла на интензивния минимум, равен на промяната на концентрацията в 1 pg/mm. Точният фактор на конверсия между RU и повърхностната концентрация зависи от качествата на сензорната повърхност и от естеството на молекулата, отговорна за промяната на концентрацията. Анализът проследява свързването на IPF с CD4, gp41, gr120, човешки серуми, което е много важно, защото по този начин ние откриваме формациите на супер антигените, отговорни за специфичния имунен отговор.

Колко шипове има частичка HIV? Това е труден въпрос, но отговорът вероятно ще бъде около 9 или 10. Това са много по-малко шипове, отколкото ще видите на повечето схеми на HIV. Има малко объркване, тъй като според някои проучвания, HIV-частиците обикновено имат 72 шипа, докато други са на мнение, че имат обикновено не повече от 10. Трудно е да се каже със сигурност кой е прав…

Вирусът се състои от външна обвивка от протеини, мазнини и захар, обвити около набор от гени (в случая на HIV, генетичната информация е пренесена като РНК, вместо ДНК) и специални ензими.

HIV има протеини по своята обвивка, които са силно привлечение от CD4+ на повърхностния рецептор от външната страна на Т4-клетката. Когато HIV се свързва с повърхностния рецептор на CD4+, активира други протеини на клетъчната повърхност, позволявайки на обвивката на HIV да се слее с външната страна на клетката. Встъплението може да бъде блокирано от входящи инхибитори.

Обяснение на два механизма на действие на IPF

Когато говорим за раковите заболявания, трябва да кажем, че една от възможностите за лечение на рака е да се предизвикат отговори на специфични цитотоксични Т-клетки (CTL) срещу туморните клетки. Има много механизми, чрез които туморните клетки могат неспецифично да пречат на експресията на имунитета на гостоприемника. Може би IPF се свързва с най-малко една струя неиндефициран рецептор, ограничен до антиген – представляващи клетки ( APCs). IPF може би е в състояние да медиира узряването на дендритни клетки, както е определено от регулираните нагоре MHC class ll, CD86 и CD83 молекули, участъка на про-възпалителни цитокини IL-12 и INF, и подобрени Т-клетки стимулиращ капацитет. IPF повишава синтеза на Th-1-клетките. Помощните T1-клетки доразвиват цитокините INF, IL-2, които селективно насърчават клетъчно-медиирания имунен отговор.

Секретирани лимфокини активират Т-клетъчни цитотоксични микрофаги, NK-клетки и В-клетки.

Цитотоксичните лимфоцити играят важна роля в защитата на гостоприемника срещу инфекция от вируси, тъй като протеините, кодирани от тези патогени, влизат в ендогенен път за антигенно представяне и следователно са експресни на повърхността на инфектираната клетка като комплекс с клас l MHC-протеини. Способността на Тс-лимфоцитите да разрушава раковите клетки, които експресиват специфични туморни антигени, както и да предоставят ефективен механизъм на конкретна добавка – анти-туморен отговор. И накрая, IPF показва коренно различен механизъм на действие в сравнение с вече известни тимус-хормонални продукти. Тази разлика прави IPF победител в борбата с вирусните заболявания.

Четири основни причини, които са в основата за даване на зелен тунел за IPF:

• Пълната липса на токсичност в сравнение с други антивирусни продукти през последните години към увреждане на черния дроб и бъбречните функции.

• Добра поносимост при прилагане на IPF.

• Подобряване на състоянието на пациенти, измерено чрез клинични и лабораторни резултати

• Възможности за извънболнично кандидатстване и за сравнително кратък период за прилагане – 8 седмици.

Инхибиторите на сливане (Fls) T-20 и Т-1249 са понастоящем във фаза lll и фаза l / ll на клиничните изпитвания. Механизмът на действие на тези Fls цели структурнен преход във вирусната обвивка от гликопротеин gp41, необходима за стопяване на мембраната и влизането на вируса. Генетичния анализ на резистентни изолати на вируса, подкрепя този механизъм. В скорошен доклад се предполага, че вирусния тропизъм и сърецептор предпочитат модулирана вирусна чуствителност към Т-20 (J. Virol. 74: 8358). За да се изследва допълнително тази възможност, голям брой първични изолати се характеризират за FI-чувствителност и използването на сърецептор. Методи: анализи за вирусната инфекциозност включват инфекциозния център за анализи в cMAGI-клетките, р24 нивата в активирани PBMCs и луциферазен репортерен ген за анализ на псевдотипичната обвивка на вируса. Изолираните вируси са получени от продължаващото Т-20 клинично изпитване, Т-20-205 (111 изолати), остро сероконвентиращо проучване (33 изолати) и от NIAID Reagent Repository. Вирусни колонии се получават в активирани PBMCs. Изолатите са напечатани за сърецепторен фенотип при използване на (а) свързан инфекциозен титър в MAGI (изразява CCR5 (X4)) срещу cMAGI-клетки (изразява C4 и CCR5 (R5)), (б) SI/NSI фенотип в МТ-2 клетки, или (в) U87 клетки, изразяващи CD4 в съчетание с CXCR4 или CCR5. В допълнение, клонирани псевдотъпични вируси, съдържащи генетично свързани обвивки (от изолати при пациенти), представляващи Х-4, R5 и двойно-тропични вируси са били оценени. Резултати: геометрични средни концентрации на IC50 за Т-20 от Т20-205 клинични изолати са били 14 ng/ml и 12 ng/ml за Х4-тропични и R5-тропични изолати. Не са отбелязани подобни потенции за вируси от другите кохорти, включително в двойки NSI-SI изолати от пациенти, чиито вируси са се преобразували в корецепторен фенотип. Т-1249 IC50 средно е около 4 пъти по-нисък от този на Т-20, но и показва разлики между X4 и R5 изолатите. Три псевдотипични вируси, съдържащи клонинги в цял ръст от един пациент, са еднакво чувствителни към Fls, въпреки че всеки клонинг проявява X4, R5 i двойни X4/R5 фенотипи. Заключение: употребата на вирусния корецептор не модулира.

Инхибитори за сливане: Т-20 и Т-1249

За инхибитори на термоядрения синтез като Т-20 и Т1249, не са били изпратени общи съображения за безопасност. Тези съединения са протеиновите молекули (Т20 има 36 аминокиселини), които основно се свързват с gp41 и предпазват от термоядрения синтез. С Т-20 пред завършване на своето развитие във фаза lll, и Т-1249 не показва никакви червени знамена във фаза ll, наличието на тези лекарства за пациенти скоро изглежда вероятно. И въпреки че и двете средства са показали значителна активност с малко доказателства за системна токсичност при клинични изпитвания към днешна дата, са сериозно ограничени от факта, че те са големи пептиди, които не могат да се абсорбират от червата. Те трябва да се инжектират (два пъти дневно) и понякога могат да доведат до тревожни реакции на мястото на инжектиране. В актуализации от 48 седмици на Т20-206 (абстракт 418-W), проучване, сравняващо абакавир, усилен с ритонавир апренавир и ефавиренц на същия режим  + 3 отделни дози от Т-20 в общо 71 пазиенти, при Pls изходно–Roche-Trimeris, представени даннии, потвърждаващи предишни впечатления. В период от 48 седмици, приблизително 70% от пациентите развиват реакции на мястото на инжектиране. От пациентите с реакции, около половината от всяко рамо на Т-20 съобщи, че са леки, другата половина – че са умерени по тежест или по-лоши (само трима от 54 Т-20 лекувани пациенти са прекратили терапията). Докато поносимостта към дългосрочна терапия с Т-20 за широко клинично приложение е отворен въпрос, няма да има съществени различия в системната токсичност между Т-20 и не Т20 групите в продължение на целия процес от 48 седмици на Т-20-206, и дейността на комбинациите с или без Т-20, бе съобщено миналата година през 16-седмичния лек курс, в полза на Т-20 благоприятно положение пред чувствителността на 48-седмичното лечение.

Според Крис Е. Болдуин в статията си HIV-1 наркотична устойчивост и наркотична зависимост „В нашия доклад за появата на ин виво на Т-20 зависим вирус, ние описахме за първи път промяна при HR2 аминокиселина, която участва в Т-20 резистентността. Последователният анализ разкри придобиването на известната Т-20 резистентна мутация в 32-седмичната терапия, е не само изключително устойчива на Т-20, но също така критично зависима от Т-20 пептида за неговото възпроизвеждане. Резистентността към Т-20 се дължи на мутация в GIA в HR1, което отслабва взаимодействието с Т-20 резистентността и HR2 (gp41 6-спираловидно образуване на сноп).”

Инхибитори с прикрепване:

Фокусът на тазгодишната конференция е изместен към напредъка в клиничното развитие на инхибитори с два кандидата – инхибитора за прикрепване, които блокират прикрепването на HIV gp120 с CCR5 или CXCR4. Те първи бяха представени на широката аудитория на миналогодишната конференция: Schering-Plough's SCH-C and AMD-3100 from AnorMed.

CCR5: SCH-C токсичност

За разлика от повечето други закрепващи се и навлизащи инхибитори, SCH-C е малка молекула, която има отлична абсорбация от червата (60-90% бионаличност), ниски протеинни свързвания и продължителен ефект след поглъщане (~25 часа), в допълнение към мощни антивирусни свойства. SCH-C е показал силна активност в първото си изпитване във фаза l, но също бе отбелязано за нанасяне на значителни QT интервала (на ЕКГ аномалия, че при екстремност, може да е предвестник на животозастрашаващи сърдечни аритмии). В устно заседание в понеделник (Абстракт 1), М. Лафлин от AIDS Research center Aaron Diamond, представи подробни резултати на друга даза l, експеримент с употреба на по-малки дози от лекарството. Изпитваните дози са представлявали 25-200mg на всеки 12 часа (в сравнение с 400mg/ден, което се оказва токсично при първото изпитване) върху 12 нелекувани пациенти на ART с NSI- или CCR5 с използването на вируси. Лечението е монотерапия. Лафлин отчете данни за първоначалната група на ниска доза (25mg) . Актовността е мощна в продължение на 10 дни при 10-12 пациента, достигащи до 0.5 log (3-кратно), спад на вирусен товар и 4/12 отпадане на повече от 1.0 log, или 10 пъти. Двама пациенти не са имали никакъв отговор, по неясни причини. Поносимостта е по-добра отколкото при по-големите дози, обаче 3-ма пациенти са имали главоболие и 2-ма са се оплакали от лош вкус. Най-значително, е последователно и прогресивно удължаване на QT, до средно от 11 msec на 10 дни от лечението. Докато тази степен на удължаване не е причинила преждевременно прекратяване на курса поради безопасност, това е клинично значимо и може да представлява сериозен проблем за развиването на това лекарство. Тези резултати бяха взети, за да се покаже, че CCR5 е „валидна цел” за инхибиране, обаче евентуалните опасения за безопасността остават много тревожни и е много вероятно да се ограничи напредъка на това специално съединение. (Компанията, развиваща това лекарство, Schering Plough, казва, че те са пристъпили съм следващото проучване и засега не виждат проблем с безопасността, поради който да спрат развитието на SCH-C. Schering има друго лекарство SCH-D, резервно лекарство за лекарството С). Друг CCR5 блокер, наречен PRO 140, представлява молекула на антитяло, която еспецифично насочена към CCR5, и показва впечатляваща активност в миши модел. Някои Merck съединения също претърпяват предклинично развитие и резултатите от тези изследвания ще бъдат предмет на бъдещи срещи.

CXCR-4: AMD-3100 STUMBLES

Сред CXCR-4 инхибиторите, „дядото” на съединенията е AMD3100 AnorMed, бицикламено съединение, което се е появило като много мощно в предклинични изследвания, но като IPF, е да бъде дадено чрез подкожно или интравенозно инжектиране. В постерна презентазия (Абстракт 391-Т), Хендрикс и колеги представиха данни от изпитвания, в които 40 лица със стабилни или не ART, са били лекувани в проучване с варираща доза до максимална от 160mcg/ден. Антивирусния ефект е минимален, с никой от пациентите достигането на спад до 1.0 log на успешна дейност, и само 5 имат по-голям спад от 0.5log. Въпреки това, страничните ефекти са значителни с мнозинство от пациенти във всички кохорти, развиващи изтръпване или мравучкане, предсърдно и камерни аритмии, 2 развили нисък брой на тромбоцити. Проучването е преустановено по-рано и лекарството не е вероятно да се движи напред в сегашния си състав. Редица изненадващи проучвания показват, че прогнози за това как вирусите могат да се адаптират към инхибитори на прикрепване могат да бъдат погрешни. Например, Xu и колеги (Абстракт 398-Т), представи доказателства, че лабораторни вируси, които развиват резистентност на високо равнище за SCH-C в клетъчни култури не са свързани с преминаване към CXCR4, а по-скоро просто прикрепване по-здраво към CCR5. Възможните резултати от този вид адаптиране на хода на заболяването са напълно неизвестни. В друг плакат, Van Rj и колеги от Холандия (Абстракт 394-Т) показаха, че CXCR-4 използвайки SI варианти, които се появяват по естествен път при пациент със СПИН, са всъщност по малко чувствителни от предишни вируси от същия пациент, който може да използва и CXCR-4, и CCR5. Това може да се предположи, че дори CXCR-4 инхибитори могат да доведат до “X4 ключ” – малко страшна възможност, ако се използват при пациенти с инфекция в ранен стадий. Първото поколение на инхибитори на прикрепване не се представят добре в техните ранни проучвания, както и бъдещето на CCR-5 I CXCR4 инхибиране остава мрачно поради съмнения.

Другият кандидат за входящи инхибитори

„Светия граал” на входящите инхибитори е търсенето на малки молекулни инхибитори, които могат да бъдат представени устно на заседанието. [Абстракт 309 даде актуална информация за това търсене на NIH]. За сега, клиницистите се опитват да открият начини за инжектиране на инхибитори за сливане и входящи, които могат да бъдат използвани като част от „дълбоко спасяване”-терапия за лечение на нелекувани пациенти или в протоколи за ликвидиране на „индукция”-терапии. Ако „клетъчната устойчивост” се докаже като важна, както някои хора мислят (активно изпомпване на лекарства от интериора с клетки), после лекарства, които работят от външната страна на клетката, може в крайна сметка да бъдат критично важни инструменти в нашия арсенал. Интересът към прикрепващи и слети инхибитори изглежда е тук, за да остане. Fls T20 и  T1249.nhibitors appears to be here to stay. o the FIs T20 and T1249.

НАУЧНИ пРЕПРАТКИ

1. Watson JD, Gilman M, Witkowski J, Zoller M. Chapter 25. Marshaling recombinant DNA to fight AIDS. In: Recombinant DNA. Second Ed., seventh printing. Scientific American Books, New York. 1998;485–509.

2. Liljeström P, Anderson J, Sönnerborg A. Foreword. Vaccine 2002;20:1985-85.

3. Edlin BR, Tokars JI, Grieco MH, et al. An outbreak of multidrug-resistant tuberculosis among hospitalized patients with the acquired immunodeficiency syndrome. N Engl J Med 1992;326:1514–21.

4. Finzi D, Hermankova M, Pierson T, et al. Identification of a reservoir for HIV-1 in patients on highly active antiretroviral therapy. Science 1997;278:1295-1300

5. Ho D. Towards HIV eradication or remission: The tasks ahead. Science 1998;280:1866–68.

6. Fraser C, Ferguson NM, Anderson RM. Quantification of intrinsic residual viral replication in treated HIV-infected patients. Proc Natl Acad Sci USA 2001;98:15167-72.

7. Reijers MHE, Jurrians S, Witt FWNM, et al. Maintenance therapy after quadruple induction therapy in HIV-1 infected individuals: Amsterdam duration of antiretroviral medication study Lancet 1998;352:185–90.

8. Furtado MR, Callaway DS, Phair J, et al. Persistence of HIV-1 transcription in peripheral-blood mononuclear cells in patients receiving potent antiretroviral therapy. N Engl J Med 1999;340:1614–22.

9. Mansky LM, Pearl DK, Gajary LC. Combination of drugs and drug-resistant reverse transcriptase results in a multiplicative increase of human immunodeficiency virus type 1 mutant frequencies. J Virol 2002;76:9253-9

10. Geretti AM, Easterbrook P. Antiretroviral resistance in clinical practice. International Journal of STD & AIDS 2001;12:145–53.

11. Perrin L and Telenti A. HIV treatment failure: Testing for HIV resistance in clinical practice. Science 1998;280:1871–2.

12. Specialty Laboratories. Manual of use and interpretation of tests. 2000 (Version in CD), Santa Monica, CA.

13. Elwood M. Critical appraisal of epidemiological studies and clinical trials. Oxford University Press, New York, 1998. pp 373–417.

14. Lonergan JT, Behling C, Pfander H, Hassanein TI, Mathews WC. Hyperlactatemia and hepatic abnormalities in 10 human immunodeficiency virus-infected patients receiving nucleoside analogue combination regimens. Clin Infect Dis 2000;31:162-6

15. Powderly WG, Saag MS, Chapman S, et al. Predictors of optimal viral response to potent antiretroviral therapy. AIDS, 1999;13:1873–80.

16. Saag M, Holodniy M, Kuritzkes DR, et al. HIV viral load markers in clinical practice. Nat Med 1996;2:625–9.

17. Marscher IC, Cillier AC, Coombs RW, et al. Use of changes in plasma levels of human immunodeficiency virus type I RNA to assess the clinical benefit of antiretroviral therapy. J Infect Dis 1998;177:40–7.

18. Chun TW, Stuyver L, Mizzel SB, et al. Presence of an inducible HIV-1 latent reservoir during highly active antiretroviral therapy. Proc Natl Acad Sci USA 1997;94:13193–7.

19. Wong JK, Hazareh M, Günthard HF, et al. Recovery of replication-competent HIV despite prolonged suppression of plasma viremia. Science 1997;278:1291–3.

20. Zhang L, Ramratnam B, Tenner-Racs K, et al. Quantifying residual HIV-1 replication in patients receiving combination antiretroviral therapy. N Engl J Med 1999;340:1605–13.

21. Chun TW, Engel D, Berrey MM, Shea T, Corey L, Fauci AS. Early establishment of a pool of latently infected, resting CD4+ T cells during primary HIV-1 infection. Proc Natl Acad Sci USA 1998;95:8869–73.

22. Chan DC, Kim PS. HIV entry and its inhibition. Minireview. Cell 1999;93:681–4.

23. Sodroski JG. HIV entry inhibitors in the side pocket. Minireview. Cell 1999;99:243–6.

24. Littman DR. Chemokine receptors: keys to AIDS pathogenesis? Minireview. Cell 1999;92:677–80.

25. De Clercq E. New developments in anti-HIV chemotherapy. Biochim Biophys Acta 2002;1587:258–75.

26. Finzi D, Siliciano F. Viral dynamics in HIV infection. Review. Cell 1998; 93:665–71.

27. Perelson AL, Essunger P, Cao Y, et al. Decay characteristics on HIV-1-infected compartments during combination therapy. Nature 1997;387:188–91.

28. Lai JP. Substance P antagonist (C-96, 345) inhibits HIV human mononuclear phagocytes. Proc Natl Acad Sci USA 2001;98:3970–5.

29. Arnó A, Ruiz L, Juan M, et al. Efficacy of low-dose subcutaneous interleukin-2 to treat advanced human immunodeficiency virus type 1 in persons with ≤ 250/l CD4+ T cells and undetectable plasma viral load. J Infect Dis 1999;180:56–60.